编者按：-β（TGF-β）是一条充满“矛盾性”的信号通路——它既能抑制肿瘤，也能助推肿瘤的恶性演变。随着科学界对其作用机制的深入揭示，TGF-β正成为抗肿瘤药物研发的前沿靶点。作为全球医药创新的赋能者信通实盘，药明康德一直在支持包括TGF-β抑制剂在内的新型肿瘤疗法研发，用“一体化、端到端”的CRDMO服务持续助力全球合作伙伴的创新药研发。本文将介绍TGF-β的作用机制以及一项前沿进展。
转化生长因子-β（TGF-β）是一种多功能信号分子，其与的发生发展密切相关。
在肿瘤发生的早期阶段，TGF-β通路往往起到抑制肿瘤生长的作用。然而，随着肿瘤的进展，这一通路却“倒戈相向”：在晚期的微环境中，TGF-β信号不仅会增强肿瘤细胞的迁移与侵袭能力，还能促进肿瘤干细胞的形成和维持。临床研究也发现，TGF-β通路活性越高，肿瘤恶性程度往往越强，患者的预后也越差。
科学家们已经知道，TGF-β通过经典的“由膜到核”信号通路发挥作用：首先与细胞膜上的II型受体（TGF-βR2）结合，随后招募并激活I型受体（TGF-βR1），最终通过下游的Smad等信号分子调控细胞的增殖、分化和免疫应答等过程。
基于这些发现，靶向TGF-β通路，尤其是直接抑制其核心受体蛋白TGF-βR1，成为一种极具潜力的抗肿瘤策略。研究者希望，通过阻断该通路，能在削弱其转移和自我更新能力的同时，重塑肿瘤微环境，使肿瘤由“冷”转“热”，从而提高免疫疗法的效果。事实上，这一策略已在临床中展现出令人鼓舞的前景。例如，抗PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白在临床试验中联合化疗，已为胃癌患者带来显著的生存获益。
图片来源：123RF信通实盘
与此同时，研究者也在积极探寻更具可及性的治疗策略。小分子TGF-βR1抑制剂因成本较低、给药方式便捷等优势，成为当前备受关注的研究方向。尽管这类药物仍面临脱靶毒性等挑战，但随着新一代高选择性抑制剂的开发，以及与免疫疗法等联合方案的持续优化，未来有望为肿瘤治疗带来新的突破。
近日，一项研究报道了一系列新型TGF-βR1抑制剂，其中一个候选化合物在体内外实验中均表现出优异的抑制活性与高靶点选择性，且无论单药使用还是联合抗PD-（L）1抗体治疗，均能显著抑制肿瘤生长，为TGF-β通路靶向治疗提供了新的研究方向。
体内药效学研究显示，这款化合物在低纳摩尔浓度下即可高效抑制TGF-βR1激酶活性，阻断下游信号转导分子的磷酸化，实现对下游基因表达的有效调控。该分子具有优秀的靶点选择性，具备理想的药物相互作用特征与心脏安全性。
在多种同源小鼠肿瘤模型中，这款化合物表现出单药抗肿瘤活性，能显著抑制肿瘤生长，并有效阻止乳腺癌向多器官的转移。更为重要的是，在免疫治疗不敏感的结直肠癌模型中，该分子与抗PD-L1抗体联合治疗展现出协同抗肿瘤效应，肿瘤生长抑制率接近80%，显示出在免疫联合治疗中的潜力。根据研究公开信息，药明康德为该研究提供了赋能。
期待基于TGF-β靶向疗法的突破，能为肿瘤患者带来安全可靠的免疫治疗新策略。
参考资料：
[1] Nagaraj, N. S.; Datta, P. K. Targeting the transforming growth factor-β signaling pathway in human cancer. Expert Opin. Invest. Drugs 2010, 19, 77– 91, DOI: 10.1517/13543780903382609
[2] Chen, Y.; Di, C.; Zhang, X.; Wang, J.; Wang, F.; Yan, J. F.; Xu, C.; Zhang, J.; Zhang, Q.; Li, H.; Yang, H.; Zhang, H. Transforming growth factor β signaling pathway: A promising therapeutic target for cancer. J. Cell. Physiol. 2020, 235, 1903– 1914, DOI: 10.1002/jcp.29108
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